去氢吴茱萸次碱的绿色合成方法

   去氢吴茱萸次碱具有保护神经细胞、调节体温、镇痛消炎和降低血压等作用，且已有相关文献报道去氢吴茱萸次碱及其衍生物为治疗阿尔茨海默病的潜在多功能药物。其传统合成方法需要使用较高的温度，添加当量的氧化剂或有毒的试剂，且反应步骤繁琐，反应效率较低。

    本项目以绿色化学作为合成理念，以一氧化碳作为羰基源，通过电化学氧化羰基化方法构建去氢吴茱萸次碱。该项目避免外加氧化剂的使用，并以氢气作为唯一副产物，具有原料简单易得，合成步骤简洁、反应条件温和，操作工艺简单的特点。

本项目围绕电化学条件下一氧化碳参与的羰基化反应进行研究，利用廉价易得的原料一步去氢吴茱萸次碱。

随着经济的快速发展,医疗水平在不断提高,人们生活方式、价值观也发生翻天覆地的变化,这导致人类结构趋向于老龄化。这也伴随着一些新的疾病出现,尤其困扰大家的是精神类疾病,如阿尔茨海默病、抑郁症、脑退化病等。吴茱萸一种传统的中药，是芸香科植物吴茱萸的干燥近成熟果实，其在临床上的应用已有数百年的历史。去氢吴茱萸次碱作为吴茱萸的有效成分之一，具有保护神经细胞、调节体温、镇痛消炎和降低血压等作用，且已有相关文献报道去氢吴茱萸次碱及其衍生物为治疗阿尔茨海默病的潜在多功能药物。

去氢吴茱萸次碱的传统合成方法在大多数文章中的描述是以色胺和邻氨基苯甲酸或其衍生物为起始原料。此种传统合成方法的不足是步骤繁多、成本高、产率低、纯化难度大等。

对于该药物的研究动态如下：

1、药物开发：由于其抗肿瘤作用，去氢吴茱萸次碱在药物开发方面受到了重视。徐德锋研究团队与海军军医大学盛春泉团队合作，针对吴茱萸碱（去氢吴茱萸次碱的衍生物）在临床开发中存在的水溶性差和体内抗肿瘤效果有限的问题，设计了一系列靶向葡萄糖转运蛋白-1（GLUT1）的吴茱萸碱−葡萄糖偶联物，其中一种偶联物在水溶性和体内抗肿瘤效力方面表现出明显增强；

2、目前的核心和关键在于提取和纯化技术：随着天然药物研究的深入，提取和纯化技术也在不断进步，以提高去氢吴茱萸次碱的提取效率和纯度；

3、安全性和毒理学研究：在药物开发过程中，安全性和毒理学研究是必不可少的。研究者们正在评估去氢吴茱萸次碱的安全性，以及其在不同剂量下的潜在毒性，以确保其作为药物使用的安全性；

4、临床研究：尽管去氢吴茱萸次碱在实验室研究中显示出了积极的药理作用，但其在临床上的应用仍需要更多的研究来验证其疗效和安全性；

5、国际合作与交流：天然药物的研究是一个全球性的课题，国际合作与交流在推动去氢吴茱萸次碱研究方面发挥着重要作用。例如，中国药科大学、海军军医大学等机构参与的2024中国天然药物高峰论坛就是一个促进国际交流与合作的平台。

Renate Schmid课题组开发了一种四步合成去氢吴茱萸次碱的方法，该方法需要使用有毒的汞试剂，并且只得到了去氢吴茱萸次碱和吴茱萸碱的混合物[5]。黄课题组使用靛红酸酐作为起始材料，六步合成了一系列去氢吴茱萸次碱衍生物[6]。传统合成去氢吴茱萸次碱反应过程中需要使用较高的温度，添加当量的氧化剂或有毒的试剂，且反应步骤繁琐，反应效率较低。（图1）。

图1 合成去氢吴茱萸次碱

电化学的崛起

以一氧化碳为羰基源的氧化羰基化反应经过多年发展已从高温高压逐步转向低温低压或常压。但传统羰基化反应会产生化学计量的卤素污染和铜盐废物,且氧气和一氧化碳混合易引发安全问题。电化学氧化羰基化反应是一种创新性解决方案。

   电化学反应在密闭体系中进行,可杜绝一氧化碳与氧气混合,避免化学爆炸风险。通过阳极氧化避免使用外加氧化剂,降低成本提高安全性。使用廉价电能驱动反应,符合绿色化学和可持续发展要求。

电化学具有反应条件温和、不需外加氧化还原剂、反应时间短、可调节氧化还原能力等优势,因此电化学合成方法不断取代传统合成方法,在科学领域占据重要地位。

我们拟采用电化学合成方法,以一氧化碳为羰基源,一步构建去氢吴茱萸次碱。该方法原料简单易得,合成步骤简洁,反应条件温和,操作工艺简单,具有高产率、低能耗、高效率、可持续发展等优点。创新点与项目特色

以电流替代传统羰基化反应中的氧化剂，符合绿色化学发展原则，并且反应的原料、生成的产物、中间产物等并未对环境造成影响，更重要的是采用电化学合成来代替传统合成方法，从而达到可持续发展的目的；

不仅消除了高温高压的高能耗需求以及物理爆炸风险，也消除了一氧化碳与氧气混合的化学爆炸风险，更避免了卤素废物以及金属铜盐对环境的污染；

在反应过程中缩短了反应时间，显著提高了反应效率；

该药物对于保护神经细胞、调节体温、镇痛消炎和降低血压等有显著作用。

本项目旨在以绿色化学作为合成理念，以一氧化碳作为羰基源，通过电化学氧化羰基化方法构建去氢吴茱萸次碱。该项目避免外加氧化剂的使用，并以氢气作为唯一副产物，具有原料简单易得，合成步骤简洁、反应条件温和，操作工艺简单的特点。

1. 技术路线

该路线是以苯胺和1-溴-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚作为反应原料经芳基化和电化学氧化羰基化反应两步成功构建了去氢吴茱萸次碱化合物。利用羰基化反应成功合成了去氢吴茱萸次碱，反应原料简单易得，反应条件温和，符合绿色化学的发展要求。

合成路线如下：上述方法中，所述去氢吴茱萸次碱由化合物1（苯胺）和化合物2（1-溴-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚）经芳基化和电化学羰基化反应两个反应步骤制得；具体步骤如下：

(1) 取化合物1（苯胺）置于容器中，加入化合物2（1-溴-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚），于170摄氏度下搅拌7小时，TLC（薄层色谱法）跟踪检测至反应结束，过滤，萃取，分离提纯得到化合物3（N-苯基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-胺），实现芳基化过程。

(2) 取化合物3（N-苯基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-胺）置于两颈史莱克反应管中，加入电解质、催化剂、和溶剂，套上充有一氧化碳气体的气球，使用石墨毡作为阳极，泡沫镍作为阴极，于2毫安的电流条件下搅拌反应，反应结束后拆除气球，反应液过滤，萃取，经柱层析提纯得到去氢吴茱萸次碱。

拟解决的问题

（1）在电化学条件下，反应主要发生在电极材料与体系溶剂的接触面上，电极材料直接与反应物进行电子转移，因此选择合适的电极材料对反应进程有极大影响。由此拟解决传统合成方法效率低下、步骤繁琐的关键问题。

（2）金属催化剂在体系中容易在阴极析出，导致催化剂失活，进而不能进一步反应。我们将拟解决在传统合成方法中试剂不够绿色且损耗大的问题。

3. 预期成果

（1）申请发明专利一项、发表学术论文1篇

（2）本项目拟发表电化学氧化羰基化方法构建去氢吴茱萸次碱的文章。

（3）拓宽以苯胺和1-溴-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚作为反应原料的合成路径

1、2024.5-2024.6 文献调研和反应机理分析

2、2024.6-2023.8 大量的实验尝试，并不断对设计的反应进行优化，从而确定产率最高的合成路径。

3、2024.8-2024.12 进行深入的研究，检测该药物在不同环境下的活性差异。

4、2024.12-2025.3 总结实验数据，以报告的形式对实验成果进行汇总，答辩结题。