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弱配位醛基导向的联(杂)芳烃的高效构筑及其应用研究

申报人：彭虹媚 申报日期：2025-05-26

基本情况

2025年批次
弱配位醛基导向的联(杂)芳烃的高效构筑及其应用研究 学生申报
创新训练项目
理学
化学类
学生来源于教师科研项目选题
一年期
联（杂）芳烃普遍存在于天然产物、药物分子以及有机光电材料中。利用化合物自身官能团醛基导向的邻位C–H键与（杂）芳烃C–H键的氧化偶联反应，是一种简洁、高效的构建联杂芳烃的方式。然而，由于醛基具有易被氧化、C–H键活泼以及弱配位等特性，导致该类反应一直未能实现。本项目旨在开发新的催化体系，以解决醛基自身属性带来的挑战，实现醛基导向的邻位C–H键与（杂）芳烃C–H键的氧化偶联反应，并探索其在新型荧光探针中的应用。
国家级立项：氧空位氮掺杂TiO2(001)/Ti3C2复合材料的制备、表征与电化学性能研究，参与
主持或参与科研项目：
[1] 国家自然科学基金-地区基金，22462005，2025.1-2028.12，主持
[2] 广西自然科学基金-面上项目，2024GXNSFAA010007，2024.5-2027.4，主持
[3] 广西科技基地和人才专项-国内外高层次人才引进（“带土移植”人才引育计划），桂科AA24010004，2024.5-2027.4，子项目负责人
[4]广西青苗人才普惠性资助项目, DT2400004008，2024.12-2029.12，主持
[5] 广西高校中青年教师科研基础能力提升项目，2024KY0267，2024.1-2025.12，主持
1、指导教师会对科研项目相关的理论知识进行详细的讲解，确保学生具备扎实的理论基础。
2、在科研项目进行过程中，指导教师会亲自示范实验操作，解答学生在实验过程中遇到的问题，确保实验的顺利进行。
3、指导教师会为学生提供项目研究所需的设备和材料，包括但不限于测试仪器、实验设备、实验室消耗品等，以保障项目研究的正常进行。
4、在项目执行过程中，指导教师会凭借丰富的经验和深厚的专业知识，为项目团队提供及时的问题解决指导和建议。
国家级

项目成员

序号 学生 所属学院 专业 年级 项目中的分工 成员类型
彭虹媚 化学与生物工程学院 化学工程与工艺 2023 底物扩展
李翱臣 化学与生物工程学院 化学工程与工艺（卓越班） 2023 应用研究
苏紫媚 化学与生物工程学院 化学工程与工艺（卓越班） 2023 合成底物及查阅文献
卢宇金 化学与生物工程学院 生物工程 2023 优化反应条件
黄琴丽 化学与生物工程学院 生物工程 2023 机理研究

指导教师

序号 教师姓名 所属学院 是否企业导师 教师类型
陈书友 化学与生物工程学院 否

立项依据

      联（杂）芳烃结构普遍存在于天然产物、药物分子以及有机光电材料中。2023年全球药物销售TOP 200的榜单显示，联杂芳烃结构在其中占据了相当大的比例。具有Π共轭延展结构的联（杂）芳基单元作为关键合成砌块，近年来被广泛用于新型高性能有机发光二极管（OLEDS）、有机光伏器件（OPVs）及有机场效应晶体管（OFETs）材料的设计开发。因此，发展简洁、高效、原子经济的合成方法来构筑该类结构单元，将为已有药物分子的活性改进、先导化合物的发现以及新型有机光电材料的开发奠定坚实基础，具有重大的科学价值和广阔的市场前景。
1）杂芳香醛与（杂）芳烃的C–H/C–H氧化偶联反应
       联杂芳环通常是有机光电材料中最基本的π共轭骨架结构。该类骨架的传统合成方法通常是通过有机卤化物和有机金属试剂（HetAr−X/HetAr−M型）之间的偶联及环化反应。步骤较为繁琐，且可能面临底物稳定性较差及毒性较高等问题。目前报道的瞬态导向策略大多以芳香醛为底物，得到联芳烃，因此，发展简洁、高效、经济的方法来构筑联（杂）芳烃是亟待解决的问题。本项目拟开发新的催化体系，实现杂芳基醛导向的邻位C–H键和（杂）芳烃C–H键的氧化偶联反应，构筑联（杂）芳烃。氧化偶联反应及产物结构示例如下：
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2）联（杂）芳烃在荧光探针方面的应用
       近年来，有机小分子荧光探针，作为一种高灵敏度、高选择性、低成本、免损伤的检测手段，能够对靶标物实现原位、实时、可视化的检测，尤其是在生物成像方面展现出独特的优势。本团队前期的研究工作表明，基于吲哚骨架的联杂芳烃具有优异的光稳定性、低的细胞毒性以及特异性靶向内质网能力。因此，本项目所构筑的联（杂）芳烃骨架在小分子荧光探针领域具有潜在的应用价值，本项目拟研究它们在亚细胞器特异性标记及荧光成像等方面的应用。
       近年来，有机化学家利用瞬态导向策略（TDG策略），解决了醛基导向邻位C–H键（杂）芳基化问题。往反应体系中引入胺类物质，使之与醛原位可逆的生成导向能力更强的亚胺，亚胺再与金属螯合形成关键的单齿或者双齿配位环金属中间体，然后进行后续的（杂）芳基化反应，反应结束的同时，伴随着胺类物质的脱除（图1）。
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                                                                           图1. 瞬态导向策略的反应模式
       2016年，余金权教授课题组首次利用α-氨基酸作为胺源在science上报道了钯催化的芳基醛邻位C(sp3)–H和（杂）芳基碘化物的（杂）芳基化反应。随后，胡立宏教授、张逢质教授、李政教授、罗军教授等课题组利用瞬态导向策略也实现了钯催化的芳基醛邻位C(sp3)–H的芳基化反应。2016年，戈海波教授将该策略应用到脂肪族的醛，实现了钯催化的脂肪醛邻位C(sp3)–H和芳基碘化物的芳基化反应。2017年，Bull课题组发展了钯催化的特戊醛邻位C(sp3)–H和芳基碘化物的芳基化反应。瞬态导向策略不仅能活化醛基邻位C(sp3)–H键（图2a和2b），还能实现C(sp2)–H键的（杂）芳基化反应（图2c）。2017年，余金权教授课题组发展了钯催化的芳基醛邻位C(sp2)–H和芳基碘苯的芳基化反应。2023年，包永胜教授课题组实现了钯催化的芳基醛邻位C(sp2)–H和芳基硼试剂的芳基化反应。
以上（杂）芳基化反应的试剂来源主要是（杂）芳基碘或者芳基硼。利用C–H/C–H氧化偶联实现醛基邻位C–H键（杂）芳基化反应无疑是更为简洁、高效的方式，因为它避免了底物的预官能化，具有更高的原子经济性（图3）。2018年，王永强教授课题组报道了钯催化的芳基醛邻位C–H键和芳烃C–H键的氧化偶联反应，构建了联芳烃。2019年，游劲松教授课题组利用单齿瞬态导向基，在铑催化作用下，实现了（杂）芳基醛邻位C–H键和杂芳烃C–H键的氧化偶联反应，构建了联（杂）芳烃。2021年，包永胜教授课题组利用不同类型的瞬态导向基，成功实现了芳基醛邻位C(sp2)–H或C(sp3)–H的直接芳基化反应。
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                                                 图2. 钯催化基于瞬态导向策略的C–H/C–X交叉偶联反应
       从以上研究工作中可以看出，往反应体系中引入胺类物质，利用瞬态导向策略，可以有效的规避醛基易被氧化、醛基C–H键较活泼、以及醛基的弱配位属性等难题，实现醛基邻位C(sp2)–H或C(sp3)–H的（杂）芳基化反应。然而，该策略也存在一些不足，例如：（1）反应体系中额外引入胺类物质，增加了成本，不够原子经济；（2）在某些条件下，引入的胺基可能并入到反应中，得到不含醛基的联（杂）芳烃；（3）反应体系中引入的胺类物质含有活性官能团，可能导致与反应体系不兼容。因此，发展更加简洁、高效、原子经济性的合成方法来构筑结构多样的包含醛基的碳-（杂）芳烃，既是合成化学中有待解决的问题，同时也是一项具有挑战性的工作，对开发它们在有机功能分子领域中的应用具有重要的意义。
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                                                           图3. 过渡金属催化基于瞬态导向策略的C–H/C–H交叉偶联反应
1）过去发展的醛基邻位C–H（杂）芳基化反应需要利用瞬态导向策略，截至目前，还没有醛基导向的邻位C–H和（杂）芳烃C–H的氧化偶联反应构筑联（杂）芳烃骨架的报道。我们发展的过渡金属催化醛基化合物与（杂）芳烃的C–H/C–H氧化偶联反应，为联（杂）芳烃骨架的构建提供高效、高选择性、原子经济性合成途径。通过对催化合成的联（杂）芳烃的醛基C–H进行分子内环化反应，可以构筑一系列结构多样的Π共轭体系的多环（杂）芳烃荧光骨架。这些化学基础的建立将为Π共轭的联（杂）芳烃的高通量合成提供重要合成策略，为开发出富有鲜明特征的有机功能分子提供有力支撑。
2）本项目发展的高效、高选择性联（杂）芳烃合成方法可快速地构建结构多样的联（杂）芳烃骨架，为构效关系的研究奠定了坚实的基础，对开发联（杂）芳烃在有机功能材料领域中的应用具有重要的意义。
3）这类基于醛基导向的邻位C–H和（杂）芳烃C–H的氧化偶联反应构建联（杂）芳烃骨架的研究，能实现有机合成方法学和小分子荧光探针探究两方面的相辅相成，相得益彰。
技术路线：首先选含醛基的（杂）芳烃和（杂）芳烃作为模型反应进行反应条件的筛选和优化（包括催化剂、添加剂、溶剂、温度、反应时间、试剂的用量比等）。得到最佳反应条件后，接着对反应的底物普适范围进行考察。随后，将理论计算与核磁共振、高分辨质谱、同位素示踪、原位红外研究以及金属中间体的分离等手段相结合，深入剖析反应方案和反应历程，从而明确影响化学选择性和区域选择性的关键因素。基于这些理解，指导新型过渡金属催化反应体系的设计，以实现目标反应的高效和高选择性转化，进而推动反应体系范围的拓展。（图4）。
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                                                                                图4. 催化体系的建立方案
拟解决的问题：1）发展新的催化体系，高效构筑联（杂）芳烃骨架：过渡金属催化醛基导向的邻位C–H键（杂）芳基化过程中，存在诸多挑战。首先，醛基极易被氧化剂氧化，导致反应物变质。其次，醛基上活泼的C–H键极易被过渡金属活化，从而发生其它副反应。第三，醛基是弱配位导向基，其与过渡金属配位能力甚至比酮羰基弱，可能导致难以形成关键的环金属中间体。因此，本项目首要解决的关键科学问题是发展高效的过渡金属催化体系，活化醛基邻位C–H键，形成关键的环金属物种，进而与（杂）芳烃C–H键发生后续的反应，从而构建联（杂）芳烃骨架。
2）醛基导向C–H/C–H氧化偶联的机制：深入研究醛基导向的C–H/C–H氧化偶联机理，分离得到关键的环金属物种，并探索金属中间体在催化循环中的价态变化，明确控制化学选择性和区域选择性的多个因素，这是从深层次上理解这一过程的关键问题。
预期成果：1）发展过渡金属催化的醛基导向的邻位C–H键和（杂）芳烃C–H键的氧化偶联反应，明确催化反应过程中控制化学选择性和区域选择性的关键因素并建立相应的调控策略，为联（杂）芳烃骨架的构建提供高效、高选择性、原子经济性合成途径。
2）构建具有结构多样性的联（杂）芳烃骨架库，研究结构与光物理特性的构效关系，发展出一系列具有优异性能的小分子荧光探针。
3）在国内外具有高影响力的期刊上发表学术论文1篇，申请专利1件，培养本科生4-5名。
1）2025年1月-2025年4月
发展新的催化体系，研究过渡金属催化的（杂）芳香醛的醛基导向的邻位C(sp2)–H和（杂）芳烃C–H的氧化偶联反应，为联（杂）芳烃骨架的构建提供高效、高选择性、原子经济性合成途径。
2）2025年5月-2025年8月
通过对催化合成的联（杂）芳烃的醛基C–H进行分子内环化反应，构筑一系列结构多样的Π共轭体系的多环（杂）芳烃荧光骨架
3）2025年9月-2025年12月
研究联（杂）芳烃的结构与光物理特性间的构效关系，寻找和发现具有优异性能的小分子荧光探针。
本团队计划参加1-2次国内学术会议，积极与国内同行专家进行交流，了解国内外的发展动态，从而促进项目的高质量完成。
       1.与本项目有关的研究积累和已取得的成绩
       本团队以开发新型小分子荧光探针和手性圆偏振发光材料为导向，在C–H键功能化构筑共轭联杂芳烃以及硅中心手性杂环方面积累了丰富的研究经验。本团队指导教师共发表论文12篇，其中，以第一（共同第一）作者发表论文7篇（J. Am. Chem. Soc. 1篇、Angew. Chem. Int. Ed. 1篇、Nat. Commun. 1篇、ACS Catal. 1篇、Org. Lett. 2篇、Tetrahedron Lett. 1篇）。另外，获国家授权发明专利两项（ZL 2021 1 0258147.0、ZL 2022 1 0045552.9）。现将与本项目相关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩总结如下：
（1）已取得的研究工作成绩
       1）弱配位羰基导向的吲哚区域选择性C4–H胺化反应
       4-胺基取代的吲哚在生物医药中有着广泛的应用前景。2017年，我们以醛、酮、羧酸、酰胺、酯等作为弱配位导向基团，发展了铱催化的吲哚苯环区域C4–H的直接磺酰胺化反应（图5）。该反应不仅条件温和，而且以吲哚自身官能团作为导向基团，有效的避免了额外导向基团的引入和脱除，具有简洁、高效、原子经济等优点。该成果发表在国际著名期刊Organic Letters [Org. Lett. 2017, 19, 2502]上。
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                                                                            图5. Ir催化吲哚C4–H磺酰胺化反应
       2）弱配位羰基导向吲哚区域选择性C2–H和C4–H杂芳基化反应
       基于吲哚的联杂芳烃骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子以及药物分子中。由于吲哚环上各位点电性不同，通常亲电（杂）芳基化发生在吲哚C3位。然而，实现较为惰性的C4位杂芳基化反应具有较高的难度。2019年，我们通过在吲哚C3位引入大位阻的特戊酰基作为弱配位导向基，通过调整氧化剂的种类（氧化银、醋酸铜），高区域选择性的实现了吲哚C4–H和C2–H的杂芳基化反应（图6）。值得注意的是，基于吲哚C4位的两个联杂芳烃产物，能够特异性靶向细胞内质网，并且展现出极高的光稳定性、较低的细胞毒性，使其具有成为商业化生物成像试剂的潜力。该成果发表在国际著名期刊ACS Catalysis [ACS Catal. 2019, 9, 6372]上，并且被遴选为“the most read article”。
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                                                           图6. Ir催化吲哚C4–H和C2–H的杂芳基化反应
       3）二氢硅烷与C(sp2)–H的分子内不对称脱氢偶联构筑六元和七元硅中心手性杂环
硅桥接的π-共轭联芳烃骨架作为新兴的光电材料的关键组件已经广泛应用于有机发光材料、薄膜晶体管、荧光传感器、有机太阳能电池中。过去十年中，仅有几例过渡金属催化前手性四取代硅烷去对称构建新型四取代六元硅中心手性硅烷的报道，三取代六元、七元硅中心手性杂环的构筑缺乏有效的方法。2021年，我们报道了铑和手性双膦配体催化的前手性二氢硅烷和杂环C–H键的分子内不对称硅基化反应，高对映选择性的构筑了三取代六和七元硅中心手性杂环（图7）。其中，氟代的七元环硅中心手性杂环展现出圆偏振发光 (CPL) 性质，并且测得在423 nm处不对称因子 (glum) 为4.7 × 10-4。该成果发表在国际顶级期刊Nature Communications [Nat. Commun. 2021, 12, 1249]上。
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                                                  图7. Rh催化三取代六元和七元硅中心手性硅烷的对映选择性合成
       4）二氢硅烷与C(sp2)–H的分子间不对称脱氢偶联构筑硅中心手性杂芳基硅烷
在前期实现分子内不对称硅基化构筑六和七元三取代硅中心手性杂环的基础上，本团队设想能否发展Si–H和C(sp2)–H的分子间不对称硅基化反应，构筑三取代硅中心手性杂环。因为分子间的反应有底物易于获取、化学空间广泛以及产物应用场景广阔等诸多优势。2022年，我们报道了首例铑和手性双膦配体催化的前手性二氢硅烷和杂芳烃C–H键的分子间不对称硅基化反应，高对映选择性的构筑了三取代硅中心手性杂环（图8）。我们将不对称催化所合成的三取代硅中心手性杂环在karstedt催化剂作用下与烯烃聚合，得到结构多样的手性保持的硅中心手性杂芳基硅烷聚合物。此外，含有双芘结构的硅中心手性杂环展现出圆偏振发光性质，其在506 nm处不对称因子 (glum) 达到3.5 × 10-3。该成果发表在国际顶级期刊Angewandte Chemie International Edition [Angew. Chem., Int. Ed. 2022, 61, e202117820]上，并且被遴选为“frontispiece paper”。另外获得国家授权发明专利一项[一种双硅中心手性杂芳基硅烷及其制备方法，ZL 2022 1 0045552.9]。
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                                                             图8. Rh催化开链硅中心手性硅烷的对映选择性合成
        5）二氢硅烷与O–H的分子间不对称脱氢偶联构筑硅中心手性硅醚和硅氧烷
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                                                           图9. Rh催化硅中心手性硅氧烷和硅醚的对映选择性合成
       基于Si-O-Si的有机硅材料广泛应用于生物材料、光电材料、表面修饰等领域。硅氧烷和硅醚是组成这些材料的最基本骨架。2021年，我们发展了铑和手性双膦配体催化的前手性二氢硅烷和硅醇或醇的分子间不对称硅基化反应，高对映选择性的构筑了三取代硅中心手性硅氧烷和硅醚（图9）。值得注意的是，含有三个芘结构的手性硅醚产物具有优异的光学性能，其荧光量子产率达到0.55，圆偏振发光的不对称因子高达1.1 × 10-2。有机小分子展现出如此高的圆偏振发光效率是非常罕见的，这为新型基于有机硅圆偏振发光材料的开发提供了合成化学基础。该成果发表在国际顶级期刊Journal of the American Chemical Society [J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 5301]上，该文章也被Synfacts杂志作为亮点文章进行介绍[Synfacts 2021, 17, 0635]。另外获得国家授权发明专利一项[一种硅中心手性硅氧化合物及其制备方法，ZL 2021 1 0258147.0]。
（2）与本项目相关的研究工作积累
       醛基导向的邻位C–H和（杂）芳烃C–H的氧化偶联反应初步探索
       我们首先选取3-醛基苯并噻吩作为模板底物进行尝试。我们之所以选用苯并噻吩骨架作为模板，是因为苯并噻吩骨架广泛应用于有机光电材料中。我们发展新的过渡金属催化体系，实现了3-醛基苯并噻吩和芳烃的C–H/C–H氧化偶联反应。此外，我们进行了对照实验，选取苯并噻吩和芳烃在该体系下进行反应，结果没有产物生成。该结果初步表明醛基可能作为弱配位导向基团促进反应的进行（图10）。
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                                                                    图10. 联（杂）芳烃的核磁共振氢谱和碳谱
       接下来本团队的研究工作重点是通过对过渡金属催化剂、氧化剂、添加剂、溶剂、温度等进行深度优化，以高收率得到目标产物，深入研究反应机理，拓展不同的反应类型，构建联（杂）芳烃库，为新型有机小分子荧光探针的发现提供化学基础。
       综上所述，本团队在弱配位基团导向C–H键活化、手性过渡金属催化不对称C–H硅基化以及荧光探针和手性圆偏振发光材料应用等领域，具备深厚的理论知识和研究技能，为本项目的开展奠定了坚实的基础。同时，相关预研实验也取得了积极的结果。因此，我们有理由相信，在有关资金的支持下，本项目将得以顺利实施，并有望取得一系列重要的成果。
       桂林理工大学化学与生物工程学院及分析测试中心拥有卓越的科研设施和公共平台。本平台拥有500 MHz核磁共振波谱仪、高分辨质谱仪、高效液相色谱仪、制备液相色谱仪、气相色谱质谱联用仪、X-射线单晶衍射仪、激光共聚焦显微镜、紫外可见分光光度仪、荧光光谱仪、电化学工作站、扫描电子显微镜等精密仪器和设备，为科研创新提供强有力的支持。
       指导教师团队拥有充裕的实验办公场所、优质的工作环境和较为完备的常规仪器设备，包括安捷伦气相色谱质谱联用仪、安捷伦高效液相色谱仪、威格手套箱、Heidolph磁力搅拌器、IKA旋转蒸发仪等，为本项目研究工作的顺利进行提供有力保障。
       申请人所在学院拥有理论计算所需的GAUSSIAN软件及高性能计算机服务器。本校图书馆有着完善的专业数据库系统，如Web of Science、ACS、Wiley、RSC、Elsevier、中国知网等中英文数据库，方便申请人快速的跟踪本领域研究热点。
       综上，申请人所在的平台具备完成本项目所需的硬件设施，有力的支持了申请人快速、出色的完成本项目的研究任务。 

经费预算

开支科目 预算经费（元） 主要用途 阶段下达经费计划（元）
前半阶段 后半阶段
预算经费总额 30000.00 用于弱配位醛基导向的联(杂)芳烃的高效构筑及其应用的研究 14500.00 15500.00
1. 业务费 15000.00 用于测试、能源动力、会议、差旅、文献检索、论文出版等费用 5500.00 9500.00
（1）计算、分析、测试费 4500.00 用于化合物结构测试和荧光探针方面的测试 3000.00 1500.00
（2）能源动力费 1000.00 用于实验场地水电租金等支出 500.00 500.00
（3）会议、差旅费 2500.00 用于学生参加国内会议支出 1500.00 1000.00
（4）文献检索费 1000.00 用于文献检索支出 500.00 500.00
（5）论文出版费 6000.00 用于文章发表版面费用支出 0.00 6000.00
2. 仪器设备购置费 5000.00 用于购买实验所需磁力搅拌器、烘箱等小型设备 3000.00 2000.00
3. 实验装置试制费 2000.00 主要用于所需其它设备租赁费用支出 1000.00 1000.00
4. 材料费 8000.00 主要用于本项目所需的各类化学药品、生化试剂、以及玻璃器皿等实验耗材支出 5000.00 3000.00
结束

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