炔烃双官能团化反应的研究背景
炔烃作为一类重要的有机化合物，在化学合成和材料科学中扮演着举足轻重的角色[1-2]。它们不仅是合成多种复杂有机分子的关键前体，还广泛应用于制药、农药、功能材料等多个领域。随着科技的进步和需求的增长，对炔烃进行高效、高选择性的官能团化转化成为化学研究的热点之一，其中双官能团化反应更是因其能够一次性引入两个官能团而备受瞩目[3-4]。
在炔烃双官能团化反应的研究背景中，取代炔烃的双官能团化反应已经取得了显著的进展。这类反应通常通过金属催化或自由基途径进行，能够在温和的条件下实现高选择性的官能团化，为合成具有特定结构和功能的有机分子提供了有力工具。然而，尽管取代炔烃的研究已经相当成熟，但乙炔作为最简单的炔烃，其双官能团化反应的研究却相对滞后[5-6]。乙炔双官能团化反应的研究面临着诸多挑战[7-8]。首先，乙炔气体本身易燃易爆，给实验操作带来了不小的风险。其次，乙炔的反应活性相对较低，难以像取代炔烃那样直接进行高效的官能团化转化。此外，乙炔双官能团化反应中可能产生的中间体如烯基自由基或阳离子稳定性较差，也给反应的进行和产物的选择性带来了困难。因此，如何实现乙炔的双官能团化反应，特别是在温和条件下实现高效、高选择性的转化，成为当前化学研究的一个重要课题。
1.1 取代炔烃双官能团化反应的研究背景
2020年[9]，Cheng等人通过钯催化的分子间反式选择性将内部炔烃转化为高度官能化的烯烃（图1）。该方法通过正式的抗碳化反应进行，形成反式烯基钯物质，其被芳基硼酸捕获以提供全碳四取代烯烃，产率为32-92%。还分别使用六甲基二硅烷和双（松醇）二硼作为捕获试剂，实现了内部炔烃的反式选择性芳基化/远程C-H硅烷化和氢化/远程C-H硼化。该反应具有良好的区域选择性和立体选择性以及高官能团耐受性。
图1：钯催化内部炔烃的三分子双官能团化反应
2018年[10]，Lei等人通过光氧化还原和镍催化的组合对末端炔烃进行选择性烷基化（图2）。该方案通过光氧化还原和镍双重催化将末端炔烃与叔烷基草酸盐的分子间、区域和立体选择性烷基烷基化反应。通过使用4-叔丁基苯乙炔和4-溴苯甲醛作为标准底物来检查这种提出的金属光氧化还原炔烃方案的可行性，在DMSO中，以81%产率获得所需三取代烯烃产物，具有优异的化学选择性、区域选择性和合成选择性。这种催化方案协同结合Ir/Ni催化的炔烃二官能化与光诱导烯烃异构化，提供了具有优异效率和合成立体选择性的三取代烯烃。温和的条件可耐受许多官能团，因此适用于末端炔烃、芳基溴和烷基草酸盐。
图2：光/镍双催化末端炔烃的双官能团化
2023年[11]，Li等人在配位基团的辅助下通过铜催化实现了1,2-二官能化炔烃三氟甲基化（图3）。在60℃的反应温度下，以乙腈做为溶剂，10 mol%的Cu(acac)2作为催化剂，2 equiv的TBPB做氧化剂，得到了一个双官能团化产物，其产率可高达84%。该策略表现出广泛的底物范围和良好的官能团兼容性，适用于天然化合物和生物学相关基序的后期官能化，允许直接大量合成CF3化含有烯酰胺的高价值药效团，一步即可从容易获得的酰胺、Langlois试剂和炔烃中得到。目前的方法也可以成功地扩展到炔烃的二氟甲基酰胺化。
图3：铜催化末端炔烃的三氟甲基化
2023年[12]，Pan等人通过电化学催化实现末端炔烃和二苯基二硒醚的炔烃双官能团化（图4）。使用四氟硼酸四丁基铵作为电解质，以乙腈作为溶剂，电流密度为10 mA/cm2在未分割的电池（碳电极）中，在室温下放置15小时反应得到末端炔烃双官能团化产物。该策略以具有100%原子经济性的反选择性方式得到三取代烯烃。此外，该方法使用简单石墨作为电极，不需要高温，从而获得具有高区域选择性的三取代烯烃。同时克级反应的成功、对多个官能团的巨大耐受性以及复杂化合物的功能化都确立了这项绿色技术的价值。
图4：电化学条件下的末端炔烃和二硒醚的双官能团化
2023年[13]，Tang等人通过铜/光氧化还原双重催化末端炔烃的分子间1,2-双官能化获得三取代烯烃（图5）。以4-甲氧基苯乙炔、TMSCN和NHP酯作为模型底物，在光催化剂fac-Ir(ppy)存在下与铜催化剂协同催化实现末端炔烃的双官能团化，其产率可达72%。该反应有着优异的立体选择性，并显示出与作为烷基自由基前体的多种末端炔烃和NHP酯的广泛相容性。该方案可适用于某些药物和结构复杂的天然产物的后期修饰。
图5：铜/光催化末端炔烃三分子双官能团化
1.2乙炔双官能团化反应的研究背
目前，乙炔双官能团化反应的研究成果主要集中在两大领域：过渡金属催化和光催化。在过渡金属催化方面，科学家们通过设计精巧的催化体系，成功实现了乙炔与多种亲核试剂或亲电试剂的双官能团化反应，为乙炔的转化利用开辟了新的途径。然而，这类反应通常需要贵金属催化剂的参与，且反应条件较为苛刻，限制了其在实际应用中的推广。
光催化乙炔双官能团化反应则是近年来兴起的一个研究热点。通过利用光能激发催化剂或反应物，产生高活性的中间体，进而实现乙炔的双官能团化。这种方法具有反应条件温和、操作简便等优点，为乙炔的转化提供了新的思路。然而，光催化反应中光能的利用效率、催化剂的稳定性以及产物的选择性等问题仍需进一步解决。
2015年[14]，Zhou等人通过钯催化实现了乙炔与甲酸的氢羧化反应（图6）。乙炔与甲酸可以在钯催化剂和非催化量的苯甲酸酐的存在下，反应温度为80-100℃时，以四氢呋喃或甲苯作溶剂实现乙炔转化为丙烯酸，其转化率高达97%。同时发现这种催化体系也可用于其他末端炔烃以及内部炔烃，以高达97%的收率提供α,β-不饱和酸。
图6：钯催化乙炔与甲酸的氢羧化反应
2022年[15]，Zhu等人开发了一种铜催化的乙炔三组分碳化反应与有机硼试剂和丙烯酸丁酯（图7）。在该反应中，以廉价且丰富的C2化学原料乙炔为起始原料，以区域特异性方式得到含有均烯丙基的顺烯基-烯基硼酸盐。该反应具有很高的稳定性，可以在摩尔尺度上轻松可靠地进行。在这个反应中以IMesCuCl为催化剂，加入2.5 equiv.的乙醇在室温下反应12小时以62%的收率提供所需的碳化产物。令人欣喜的是，该反应具有非常广泛的底物范围和优异的官能团耐受性。不同的丙烯酸酯、硫代丙烯酸酯、乙烯基酮、1,3-二烯基酮、丙烯腈和具有丰富官能团的乙烯基砜可以作为该碳硼化反应的有效底物。
图7：铜催化乙炔三组分双官能团化
2022年[16]，Zhu等人开发了一种光氧化还原催化的合成方案，用于在温和条件下使用气态乙炔通过分子胶策略合成不同的C2连接分子（图8）。通过向乙炔中加入酰基引发，随后发生两次级联反应。一种涉及形成1,4二酮的双加成反应，另一种是中间体乙烯基酮被杂环形成的自由基拦截。气态乙炔与苯甲酰甲酸通过调控不同的溶剂实现不同产物的选择性合成，同时其产率可达79%。令人欣喜的是，苯环上不同位点带不同吸电子基或给电子基取代的苯甲酰甲酸进行反应，也可用获得相应的双官能团化产物且其产率可达中等至良好。该反应为将气态乙炔掺入精细化学品提供了一种可靠安全的方法，并扩大了乙炔在有机合成中的应用。
图8：乙炔通过分子胶策略合成C2官能化分子
2023年[17]，Zhu等人报道了一种光氧化还原/镍双催化三组分交叉偶联反应，该反应能够以乙炔为C2合成子快速合成芳基烯丙醇（图9）。在此反应中，芳基卤化物和羰基化合物通过乙炔作为连接剂结合在一起。反应温度为39-42℃条件下，以光催化剂和Ni(OTf)2 10 mol%协同催化，在蓝光照射下1 atm的乙炔与芳基苯和丙酮反应45小时得到芳基烯丙醇。该方法具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性和高选择性。
图9：光氧化还原/镍双催化以乙炔为C2合成子合成芳基烯丙醇
2024年[18]，Zhu等人设计了一种高效的光催化体系（图10），在室温条件下，二溴甲烷和水做溶剂时加入1 mol%的光催化剂以苯亚磺酸钠、乙炔和三氯溴甲烷底物实现乙炔的双官能团化反应，其产率高达86%。该反应用于将乙炔气掺入（E）-β-溴乙烯基砜中，该体系稳定、易于操作，可以作为双功能乙炔使用，并在Sonogashira偶联、Heck偶联、取代反应和各种脱硫转化中显示出丰富的反应性，提供大量的内部烯烃。
图10：光催化乙炔1,2-双官能化双功能双碳试剂的合成
2023年[19]，Zhu等人描述了光催化、高度区域和立体选择性、1,2-双功能化的乙炔与易于获得的双功能试剂（图11），以提供各种1,2-双杂原子封端的烯基支架。该反应的反应条件为4CzIPN作为光催化剂，Cs2CO3作为基础添加剂（以抑制不需要的副反应），双功能试剂作为自由基前体，DMSO作为溶剂，在室温条件下在乙炔大气压下在蓝色发光二极管（LED）的照射下进行。该方法应用于天然产物和药物的后期功能化，以安装C2连接的1,2-双杂原子组分。该方法还用于创建具有合成价值的含手性亚砜双齿配体文库。令人欣喜的是，使用不同的硫代磺酸盐进行反应，包含各种官能团的多种硫代/氧/硒代磺酸盐成功转化为具有中等产率和出色反式区域选择性的多种功能化乙烯基砜。
图11：光催化乙炔与硫代磺酸酯双官能团化
2 电有机合成化学的研究背景
现代有机合成可以从许多简单易得的有机小分子原料出发合成各种高附加值的功能性分子，在化工，医药，生物等领域都有重要的应用。上世纪以来，过渡金属催化的偶联反应成功实现了卤代烃、磺酸酯等亲电试剂与有机金属试剂（格式试剂、硼酯、有机锌试剂等）的碳碳成键反应，为现代有机合成提供了非常行之有效的策略方法。秉承着绿色化学的原则，氧化交叉偶联反应从最初的两分子金属试剂的偶联发展到了两分子碳氢化合物的偶联，有机化学反应不再仅仅局限于官能团之间的相互转化，从最简单的碳氢化合物出发，使用合适的催化体系可以对碳氢键进行活化，进而合成具有特定结构的目标分子。相比传统交叉偶联反应中常常使用的包含碳杂键的化合物，如卤代烃、芳基硼酸等等，氧化交叉偶联反应减少了底物分子预官能团化的步骤，大大简化了反应路线，但反应往往需要加入当量的化学氧化剂促进反应的脱氢过程以及实现金属催化剂的催化循环，无法实现更高的原子经济性。因此，发展更加绿色高效的无外加氧化剂的交叉放氢偶联反应具有重要的研究前景，而此类反应的吉布斯自由能变化往往是大于零的，所以难以自发地进行，需要外加光或电提供额外的能量促进反应的进行
有机电化学合成可以直接或间接让原料分子在电极表面得失电子生成相应的自由基活性中间体，此类反应无需加入额外的氧化剂或还原剂，减少了一些副产物的生成，具有更高的原子经济性，更加符合绿色化学的发展要求。
最早的电化学合成可以追溯到世纪法拉第电解羧酸盐水溶液生成烃类化合物，奠定了电化学有机合成的开端。上世纪中叶，电解还原丙烯腈二聚合成己二腈和电解合成四乙基铅就已经应用在大规模工业生成当中，将有机电化学合成手段运用到各种精细化工品的合成具有非常重大的研究前景，自2000年后，电化学有机合成这一领域正式踏入真正的复兴旅程。国内外大量有机合成家基于较为成熟的电化学体系下对有机合成进行深入的研究，其中，主要以Yoshida；Baran；Little；Moller；曾程初；汪志勇等为代表[20-21]。不久，随着过渡金属催化的偶联反应特别是C-H活化领域的偶联反应的飞速发展，其反应可能带来的具有环境污染性的副产物或添加物成为一个亟需解决的问题。为此，有机合成家们利用电化学有机合成的手段解决了这一常规方法难以解决的问题。以雷爱文、徐海超为代表的电化学有机合成家发展了电化学下偶联析氢反应，反应唯一的副产物为具有工业价值的氢气[22-23]。同时，以梅天胜；Lutz Ackermann为代表的有机合成家发展了电化学下的过渡金属偶联反应，用以更为绿色的解决常规过渡金属催化或普通电化学偶联析氢策略难以解决的问题。为追求方法与转化的突破，光电协同催化反应也被开发[24-26]。截止2023年，直流电电解下的电化学有机合成已经取得极大的发展，有机合成家们将研究重心转移至交流电电解下的电化学有机合成。交流电解策略由于其周期性交替极性特性可以微调电流频率和其他反应参数的特点，能够良好的调控同一电极表面上发生氧化和还原过程。截至目前，交流电解策略也有一些报道。相信在不久后的将来，电化学有机合成这一策略在工业上会再次取得更大的突破。
综上所述，相较于取代炔烃的深入研究，乙炔双官能团化反应的研究进程相对滞后，且现有的研究主要聚焦于金属催化和光催化两大领域。尽管这些研究取得了一定成果，但基于电有机合成途径的探索仍显不足，且该领域面临着诸多挑战。电有机合成作为一种新兴的绿色化学合成技术，凭借其温和的反应条件、显著的环境友好性以及高度的过程可控性，为乙炔双官能团化反应的研究开辟了全新的视野。
然而，电有机合成乙炔双官能团化反应的研究仍处于初级阶段，这主要归因于乙炔在电化学环境下的复杂反应机理尚未完全揭示。此外，电化学反应中电极材料的选择、电流密度的精确调控等关键因素也增加了研究的复杂性和挑战性。
鉴于此，深入探索基于电有机合成策略的乙炔双官能团化反应不仅具有深远的理论意义，更有望为该领域的技术创新与应用拓展提供强有力的支撑。通过深入剖析乙炔在电化学条件下的反应机理，并不断优化电极材料与电流密度的调控策略，我们有望推动乙炔双官能团化反应向更高效、更环保的方向迈进，从而为化学合成和材料科学领域注入新的生机与活力。
